ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO Y LA TEORÍA "UN GEN-UNA ENZIMA". DOGMA CENTRAL DE LA BIOLOGÍA MOLECULAR

En 1901 el médico inglés Archibald Garrod descubrió la alcaptonuria, enfermedad autosómica recesiva caracterizada por acumulación de ácido homogentísico, que en la orina se vuelve negro al oxidarse con el aire, por formación de alcaptano. Garrod supuso que en los individuos sanos esta sustancia se transformaba en otra y desaparecía. Así se pasó de "un factor hereditario, un carácter" de la genética mendeliana a "un  factor hereditario, una sustancia". Después, tras sustituir el término mendeliano "factor hereditario" por "gen", en 1909, quedó como "un gen, una sustancia" (un gen anormal era responsable de la aparición de una sustancia que provocaba una enfermedad metabólica. Es decir, la alcaptonuria era un error congénito del  metabolismo.
 Ácido homogentísico o melánico (también se acumula en las articulaciones y cartílagos, produciendo su oscurecimiento).
La enfermedad es provocada por un gen (los individuos enfermos deben ser homocigóticos recesivos, por lo que se considera un enfermedad rara, afectando a 1/250.000 personas, aunque en algunos países la incidencia es mucho mayor, como R. Dominicana, donde la padece 1/19.000 personas, debido a la deriva genética por efecto fundador, explicado por la genética de poblaciones), el HGD, que codifica para la homogentisato-dioxigenasa, acumulándose así el homogentisato:

Como se ve en la ruta catabólica, los alcaptonúricos no pueden metabolizar los aa Phe y Tyr, por lo que deben tomar una dieta pobre en estos aa. La enfermedad no es grave pero afecta a la calidad de vida de quien la padece.

Otros errores congénitos del metabolismo son el albinismo, por falta de tirosinasa, con lo que el individuo no produce melanina, la galactosemia, en la que no se metaboliza la galactosa y ésta se acumula, produciendo lesiones en el hígado y en el SNC, y la fenilcetonuria (PKU). La Phe se acumula y provoca daño cerebral. La enfermedad fue descrita por primera vez por un médico noruego que la detectó en dos hermanos con retraso mental cuya orina y sudor tenía un olor especial. Al demostrarse que una dieta baja en Phe prevenía el desarrollo de la enfermedad en los bebés, se instauró un sistema de detección precoz.

TEORÍA "UN GEN, UNA ENZIMA" DE BEADLE Y TATUM
Sus experimentos  implicaban exponer el Moho Neurospora crassa a rayos X, causando mutaciones. 

En varias series de experimentos, demostraron que esas mutaciones causaron cambios en las enzimas específicas implicadas en las rutas metabólicas. Estos experimentos (publicados en 1941) los llevaron a proponer un vínculo directo entre los genes y las reacciones enzimáticas conocida como la hipótesis “Un gen, una enzima”.
Recibieron en 1958 el Nobel de Medicina por sus descubrimiento sobre el bloqueo enzimático de las rutas metabólicas debido a mutaciones. Lo compartieron con Lederberg, quien también trabajó en el moho del pan.

Posteriormente, se descubrió que todas las proteínas no son enzimas y que hay proteínas formadas por varias cadenas polipeptídicas, la teoría pasó a llamarse, "un gen, una cadena polipeptídica".

Se demostró con el estudio de la hemoglobina humana y de la anemia falciforme (en la que los glóbulos rojos tienen forma de hoz).

Se debe a una mutación en la cadena beta de la Hb, de modo que en cierta posición cambia un aa polar con carga negativa (Glu) por uno apolar (Val).

Los individuos con genotipo homocigótico AA son normales (todos sus eritrocitos llevan HbA, normal). 

Sin embargo, los heterocigóticos AS (con 99% eritrocitos normales y 1% falciformes y los dos tipos de Hb, la HbA o normal y la HbS o mutante ya que tienen la cadena beta mutada) presentan una anemia leve. Esto ocurre en el 8% de los afroamericanos.

Los que tienen serios problemas de supervivencia (cualquier esfuerzo puede tener consecuencias fatales) son los homocigóticos SS, ya que todas sus moléculas de Hb son de HbS. Esto ocurre en el 0,1% de los afroamericanos.

Así quedó demostrado que la mutación en un gen (el de la cadena beta de la Hb) provocaba una alteración en una cadena polipeptídica (la cadena beta). Esto, a su vez, tenía efectos fenotípicos (la anemia).

Lo más interesante de la anemia falciforme es que su amplia prevalencia entre los pueblos africanos que viven en lugares donde la malaria es endémica, es un excelente ejemplo de selección natural darwinista.

Y es que los individuos heterocigóticos tienen ventaja frente a la malaria, por lo que les compensa una anemia leve frente al riesgo de contraer la malaria. De modo que el alelo S en esos ambientes no ha sufrido una selección negativa (no se ha eliminado por selección natural) por la ventaja adaptativa que supone en esos ambientes tropicales donde vive el mosquito transmisor de la malaria. 

Como es algo genético y los afroamericanos proceden de esclavos llevados a América hace menos de tres siglos (poco tiempo para la evolución), en un ambiente sin malaria (EE UU), aunque ha dejado de ser un carácter adaptativo, aun no ha dado tiempo para eliminarse.

DOGMA CENTRAL DE LA BIOLOGÍA MOLECULAR (CRICK, 1958, replanteado en 1970)

Francis Crick estableció los flujos de información genética en las células (en negro). Posteriormente, se ha ampliado (en rojo) para incluir flujos que emplean ciertos virus:

La transcripción inversa o retrotranscripción la llevan a cabo los retrovirus, como el VIH, causante del SIDA, para lo cual cuentan con una enzima llamada transcriptasa inversa o retrotranscriptasa.

Se ha comprobado (2021) que la ADN polimerasa Theta de las células eucarióticas también puede sintetizar ADN tomando como molde una cadena de ADN.

Otros virus de ARN son capaces de replicar su genoma de ARN produciendo numerosas copias de ARN, como ocurre con los virus de la gripe o con los coronavirus.