TIPOS DE MUTACIONES GÉNICAS O MOLECULARES

Afectan a la secuencia de nucleótidos del gen, siendo invisibles con el microscopio. Dan lugar a nuevos alelos. Un ejemplo es la osteogénesis imperfecta o de los huesos de cristal, debida a una mutación génica en el gen del colágeno tipo I. 

MUTACIONES POR SUSTITUCIÓN DE BASES

- TRANSICIONES: A por G o C por T, o viceversa (Púrica por púrica o pirimidínica por pirimidínica).

- TRANSVERSIONES: A o G por C o por T o viceversa (en los huesos de cristal una mutación puede ser la sustitución de G por T). Púrica por pirimidínica o viceversa.

Provocan la alteración de un sólo triplete de un gen. Puede provocar que se altere la función de la proteína o no (en el 1º caso, produce un cambio fenotípico, en el 2º, no).,  dependiendo de si ha afectado a algún aa o no, y al lugar que ocupa el aa en la proteína.  Las transiciones son más abundantes, pues provocan una alteración menor en la doble hélice, de modo que pasan más desapercibidas que las transversiones a los sistemas  de reparación del ADN:

MUTACIONES POR PÉRDIDA O INSERCIÓN DE NUCLEÓTIDOS

- DELECIONES: se pierde un nucleótido (o más).

- INSERCIONES o ADICIONES: se añade un nucleótido (o más).

En ambos casos, además de alterarse la longitud de la proteína, se corre la pauta de lectura y a partir de ese punto (al no ser que se hayan eliminado o añadido 3) toda la proteína va a estar alterada.



CLASIFICACIÓN DE LAS MUTACIONES GÉNICAS POR SUS EFECTOS FENOTÍPICOS

1. SILENCIOSAS (o sinónimas)

El cambio de una base origina un aa sinónimo. Eso suele ocurrir por balanceo (cambio en el 3º nucleótido), aunque en el caso de la Leu, cambia también el 1º nucleótido.

2. NO SILENCIOSAS

  2.1. CON CAMBIO DE SENTIDO. Ej., en la anemia falciforme, cuando el Glu de la posición 6 de la cadena beta de la hemoglobina ha mutado por una Val, resultado de una transversión en la que se ha cambiado T por A en el gen de la globina beta, situado en el cromosoma 11, dando una enfermedad autosómica recesiva (sólo los genotipos aa u homocigóticos recesivos desarrollan la enfermedad, mientras que los Aa o heterocigotos presentan resistencia a la malaria, por lo que el alelo a ha sufrido una presión selectiva en las zonas tropicales de África donde es endémica la malaria o paludismo). El cambio es más pronunciado cuando se cambia un aa polar por uno apolar, como en este caso, o viceversa. En este caso, la hemoglobina resultante, la hemoglobina S, forma unos polímeros anormales por interacciones hidrofóbicas entre la Val y otros aa apolares, y se deforma el eritrocito en forma de hoz, cuando no está transportando el oxígeno, entorpeciendo la circulación sanguínea. Afecta al 0,4% de la población afroamericana (aa) siendo el 8% portadores (Aa).

  2.2. SIN SENTIDO. El nuevo codón es alguno de los tres codones sin sentido o de terminación (FIN), originando proteínas más cortas en su extremo c-terminal. Ejs.: fibrosis quística (enfermedad autosómica recesiva que afecta  a los pulmones), distrofia muscular de Duchenne (miopatía recesiva ligada a X, el gen de la distrofina es el mayor gen conocido, con 2,3 Mb y 79 exones)  y beta-talasemia (un tipo de anemia).

  2.3. CON GANANCIA DE SENTIDO. Es lo inverso del caso anterior: un codón sin sentido muta a uno que significa un aa, dando proteínas más largas en su extremo C-terminal. Ej: la alfa-talasemia, en la que la alfa-hemoglobina es 30 aa más larga. La alfa-talasemia, como la anemia falciforme, produce ventaja frente a la malaria en los heterocigotos, de ahí su prevalencia en Sicilia y Cerdeña, donde un 10% de la población es portadora, por ser regiones donde había malaria).

3. ADICIONES O DELECIONES. 

  3.1. SIN CAMBIO DE PAUTA DE LECTURA. Si son en múltiplo de tres nucleótidos, no cambian la pauta. No son muy graves generalmente.

  3.2. CON CAMBIO DE LA PAUTA DE LECTURA. A partir del punto mutado, toda la secuencia es incorrecta, a veces dando proteínas también más cortas, por lo que la mutación tiene consecuencias fatales al dar proteínas no funcionales.